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“NDMA”再陷召回门,5类药物生产均须检测NDMA

2022-03-11 12:32:09

9月23日,印度太阳药业表示:公司将召回部分批次的RiometER(盐酸二甲双胍缓释口服混悬液,500mg/5ml)。召回原因是亚硝胺杂质N-亚硝基二甲胺(NDMA)的潜在含量,超过了美国FDA制定的每日允许摄入量(ADI)。据了解,此次召回的批次包括747瓶药品,有效期至2021年10月。

二甲双胍作为治疗2型糖尿病的权威用药,具有降糖作用确切,低血糖风险小,价格低廉等优点,是目前应用最为广泛的甲类降糖药物之一。

但受到致癌杂质NDMA的影响,糖尿病常用药物二甲双胍成为美国市场上遭遇召回的热门药品之一。

多家企业召回二甲双胍

5月份,因亚硝胺杂质N-亚硝基二甲胺(NDMA)被发现超标,FDA已经要求包括Lupin在内的五家制药商将其相关的糖尿病药品撤下货架。7月,Lupin制药公司直接撤架了所有二甲双胍缓释产品。

5月28日,FDA发布公告,由于NDMA杂质风险,加拿大最大的仿制药公司Apotex 自愿召回所有批次的盐酸二甲双胍缓释片(USP 500毫克)。

6月,梯瓦(Teva)、Amneal和Marksans这四家公司都发起了自愿召回的行动。

8月份,总部位于新泽西州的BayshorePharmaceuticals也因为NDMA召回了一批次500mg和750mg二甲双胍缓释产品。

9月份,太阳药业被查出因盐酸二甲双胍缓释口服混悬液(500mg/5ml)内亚硝胺杂质N-亚硝基二甲胺(NDMA)的潜在含量超过了FDA制定的每日允许摄入量,自愿召回多批产品。

国内NDMA未见问题

对于二甲双胍频出毒性杂质NDMA的问题,我国药监局高度关注此事。5月8日,国家药监局药审中心发布《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则(试行)》的通告(2020年1号)。指导原则明确:对于亚硝胺类杂质的控制应采取避免为主、控制为辅的策略;对于明确有亚硝胺类杂质残留风险的品种应建立合适的分析方法,确保成品中亚硝胺类杂质低于限度要求。

目前国内产品在这块质量把控上还是非常严格,暂未出现检测到NDMA的情形。

NDMA为何会存在于二甲双胍制剂当中,且严重超标?

曾任国际制药工程协会(ISPE)中国区主席雷继峰表示,“现有检测结果无法对基因毒性物质来源作出具体说明,目前推测,NDMA超标可能源于二甲双胍原料药和制剂处方工艺,基因毒性杂质的形成与原料药合成的步骤、溶剂、制备方法等方面有关。”

5大类药物生产均须检测评估NDMA。

针对生产工艺中可能会产生NDMA的药物进行统计,涉及5大类药物生产均须检测评估NDMA。

1、文献中明确检测出NDMA的药物

主要有氨基嘧啶、氯霉素、阿米替林、氯丙嗪、苯海拉明、多西拉敏、红霉素、丙咪嗪、美沙比林、土霉素、普马嗪、丙氧芬、曲米帕明、四环素等。

2、容易降解产生NDMA的药物

主要有阿奇霉素、卡比沙明、氯苯那敏、氯四环素、克拉霉素、地尔硫卓、艾司西酞普兰、美罗培南、二甲双胍、米诺环素、尼扎替丁、竹桃霉素、奎奴普丁、雷尼替丁、曲马舒坦、罗红霉素、螺旋霉素、曲马多、文拉法辛等。

3、四氮唑沙坦类

合成四氮唑过程使用了叠氮化钠和亚硝酸盐,如果有二甲胺的供体则很容易生成NDMA,比如缬沙坦。

主要有坎地沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦等。

4、其余四氮唑药物

主要有芬太尼、头孢唑林、头孢羟唑、头孢甲肟等。

5、其余使用了叠氮试剂或亚硝酸试剂的药物

主要有阿巴卡韦、头孢西丁、达肝素钠、依托咪酯、麦角新碱、甲硝唑等

NDMA属于基因遗传毒性杂质,其所带来的的危害不同于药品中的一般杂质,有着重大的安全风险,极微量水平即能诱发DNA突变。因此控制药品中遗传毒性杂质是保障药品质量和安全的重点。


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