常用于晶型表征的有：

• 粉末X射线衍射法（PXRD）、红外光谱法（IR）、差示扫描量热法（DSC）、热重分析法（TGA）等。
  

• 多晶型原料药研究过程，晶型鉴别最简单的方法是DSC（简单是因为有的企业有DSC，但不一定有PXRD），最权威的是PXRD，溶剂化物和水合物最直接的是TGA。红外更多应用于已知晶型的数据积累，支持性数据。

DSC

DSC可以提供工艺安全相关的热数据、分解温度（on set）和分解热量，也能用于晶型表征。

DSC提供的熔化吸热峰可用于晶型鉴别。一般单一晶型样品会出一个熔化吸热峰，基线很平。如果DSC出现两个峰：

• 可能性1：

其中一个可能是溶剂化物中溶剂或者水合物中水的吸热峰，另一个是晶体失去溶剂或者水后的熔化吸热峰。该吸热峰可能和无水或者无溶剂晶型的吸热峰一样，也可能不一样，为什么呢？

因为溶剂分子或者水分子和API之间的作用力不一样，有的作用力比较强，如果溶剂或者水分子镶嵌在API晶格中，或者对晶格有明显的的作用，其离去对API晶格有影响，那么这个吸热峰就会和无水物或者无溶剂物的吸热峰不一样，而且这种溶剂或者水分子的吸热峰一般比较窄。

如果溶剂分子或者水分子和API之间的作用力很弱，有点像游离溶剂或者游离水的感觉，其离去不会影响API原有的晶格，此时吸热峰和无水物或者无溶剂物的吸热峰一样，而且这种溶剂或者水分子的吸热峰一般比较宽，有时候不明显。这种作用力比较弱的溶剂化物或者水合物的PXRD和无水物或者无溶剂物的PXRD很可能非常相似，很难区分。此时只能借助TGA了。

• 可能性2：

两个晶型，样品是混晶，有时候通过积分可以初步判断混晶比例。

如果DSC测试样品过程升温速率慢，还可能发生晶型转化产生三个峰，例如晶型I的熔化吸热峰，结晶放热峰，新晶型II的熔化吸热峰。这种情况少，但是不要忽略。

有时候因为两个晶型熔点相差很小，DSC数据即使是一个熔化吸热峰，也不能代表样品是单一晶型。

TGA

TGA用于晶型表征，不如PXRD和DSC广泛，更多的应用在溶剂化物和水合物方面。利用TGA可以测定溶剂化物或者水合物的含量，例如半水和物，一水合物，半乙醇化物等。

同时TGA也能用于区分是游离态的水还是结晶水，游离态水逐渐失重（一般低于100度），曲线很缓和，结晶水在特定温度下失重（一般高于100度）。对于上文提到的溶剂或水和API的作用力很小的晶型情况，TGA的失重曲线也是很缓的，而且水的失重温度可能不是100度，所以此时TGA无法区分游离态水和结晶水。

API水合物或者溶剂化物，游离态和结晶态到底怎么区分？小编觉得，因为存在分子间作用力小的案例，所以两者很难区分。解决方案，只要工艺得到晶体不是无定形，同时TGA显示有1个水（假设数据），获得的晶型还是稳定的，那就是一水合物，何苦为难自己去研究这一个水是游离还是结晶，还是一半游离一半结晶，该方案的前提是晶型相对稳定。如果是仿制药，查找已报道一水合物数据，进行对比；如果是新药，研究稳定性，稳定性无问题那就是一水合物。

对于已确定的水合物或者溶剂化物，水的含量也可以用KF测定，溶剂可用HNMR测定。

有些多水和物，结晶水可能不是一次失重，根据结合作用力的大小，可能是梯度失重。

PXRD

PXRD是普遍应用、权威性强的晶型鉴别工具。

其谱图提供了三个关键因素：衍射峰数量、2θ值衍射峰位置（误差范围在±0.2°内）、衍射峰的相对峰强度（误差在±5%）。其中衍射峰个数和衍射峰位置更关键，强度有时候受到配样等外界因素影响，鉴别晶型方面相比衍射峰数量和位置，地位低一些。

PXRD谱图有一处不一样也要仔细分析，是非晶型杂质造成的，还是新晶型，还是含有不同晶型杂质。只多个衍射峰可能是新晶型，也可能是杂质。

晶型定量需要有单晶等标准晶型做对照品，一般很难获得。所以晶型杂质这个概念一直存在，也有应用，但是普遍性不强，因为标准晶型不容易获得。

案例

案例一

• 下图是MK-8970两种晶型（非溶剂化合物和非水合物的form 1和form 2）的DSC和TGA：绿色是DSC数据图，粉色是TGA的数据图，基线很平的，无异常峰和失重峰。

案例二

• 下图是某API正丙醇溶剂化物的TGA和DSC（正丙醇沸点92度）：

• DSC有三个吸热峰，第一个是溶剂正丙醇吸热峰，温度72度。第二个吸热峰可能是另一个晶型产物（文献没有提及），第三个是失去正丙醇的晶体熔化吸热峰。

• TGA的失重曲线很窄，74.8度失重，失重10.77%，理论上如果溶剂和API摩尔比是1比1，应该失重12.65%，所以这个溶剂不是当量的。

案例三

• 某API半水合物和无水合物的TGA和DSC数据（理论半水和物含水2.2%）。

• 半水合物的DSC基线不平，是因为有很宽的水的吸热峰，非常不明显，此时采用DSC测水可能会忽略。失去水后，晶体熔化的吸热峰的温度和无水合物的熔化吸热峰温度不一样。

• TGA有很明显的失重，但是曲线不是很陡，失重量是2.6%，稍高于理论含水量2.2%。KF测的水分2.3%

案例四

• 阿立哌唑的三种晶型，Form I，Form III和一水合物（理论含水3.86%）。三种晶型DSC和TGA的数据。

• Form I，Form III的TGA无失重，说明非水合物和溶剂化物。DSC单一的熔化吸热峰，分别149.2度和139.2度。说明晶型单一并且稳定。

• 一水合物，DSC有三个吸热峰，第一个是65-85度很宽的吸热峰，非常不明显。第二个和第三个很尖锐的吸热峰，分别124.7度和140.1度。TGA有两段失重，第一段很缓，第二次有点陡，总失重3.94%和理论值3.86相似。说明这一个结晶水和API分子晶格作用力不一样，可能水分子占据的晶格位置不一样。

• 把一水合物在130度干燥后失水后，PXRD和Form III一样，DSC熔化吸热峰很接近，139.2度和140.1度。