一、形势

     目前，我国许多中药产品已上市多年，但大部分中药品种的说明书安全信息项内容仍存在不足或缺失，影响安全合理用药。为此，国家出台了多份法规文件，如2023年2月10日，国家药监局发布的《中药注册管理专门规定》（以下简称《专门规定》）中，第77条规定：中药说明书【禁忌】、【不良反应】、【注意事项】中任何一项在本规定施行之日起满3年后申请药品再注册时仍为“尚不明确”的，依法不予再注册。

       上述规定在《专门规定》（征求意见稿）公示后就已在业内引起广泛讨论，虽然正式稿附加了3年的缓冲期，但也足以说明国家药监部门对完善中药说明书的改革决心，因此对于中药说明书安全信息项内容的修订是各中药企业迫在眉睫的工作之一。

       本文结合《已上市中药说明书安全信息项内容修订技术指导原则》和《已上市中药变更事项及申报资料要求》等法规文件，对上述相关修订工作作一简单分析。

二、适用范围

本文涉及的变更工作仅适用于境内生产的已上市中药，安全信息项主要包括警示语、不良反应、禁忌、注意事项和特殊人群用药等内容。

三、修订要求

不良反应

药品不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。

【不良反应】项的修订依据

1. 药品不良反应监测数据，来源包括持有人自主收集和监测机构反馈等渠道。

2. Ⅳ期临床试验及上市后临床研究收集的不良反应信息。

3. 文献资料或其他途径获知的不良反应信息。

【不良反应】项修订时应考虑的因素

1. 已收载的不良反应/事件，应根据风险情况对相应内容进行修订，比如监测数据显示不良反应报告频次较同期明显增长，或在不良反应报告中占比明显增加等情况。

2. 撰写上市后不良反应信息时，可按照器官系统、严重性、报告频率的顺序或分类列出。由于上市后监测到的不良反应/事件通常不能准确判断其发生率，一般只列出不良反应/事件名称，不对发生率进行表述。

3. 对于涉及多个系统的一组症状的不良反应，通常应当将相关症状组合在一起表述。比如过敏或过敏样反应，可表述为：皮肤潮红或苍白、皮疹、瘙痒、呼吸困难、心悸、发绀、口唇肿胀、喉头水肿、血压下降甚至休克等。

以不同术语报告但医学意义相同时，建议将这些术语进行合并，如心悸、心慌可合并为心悸。

但对于同一医学现象的不同类型，建议使用特定的术语，例如，不同类型的皮疹（全身皮疹、斑丘疹、丘疹样皮疹、脓疱疹等）无需合并，各自保留。

4. 可依据中医药理论，综合评判不良反应/事件与病因病机、药品功能主治的关联性，判断是否需要在【不良反应】项中作出风险提示。

5. 对于严重不良反应/事件仅有个案报告的，一般也应作风险提示。

禁忌

【禁忌】项内容包括禁止使用该药品的各种情形，包括使用该药品可产生严重过敏反应者；某些人群由于特殊年龄、性别、生理状态、疾病状态、伴随治疗、合并用药、中医证候或体质等，应用该药品具有明显的危害性；或出现不可接受的严重不良反应者。以上情况下，用药的危险性明确地超出其可能的治疗价值。

修订【禁忌】项，应主要基于传统中医药理论对禁忌的认识、现有安全性数据、资料的分析结果，在【禁忌】项中对可能产生严重伤害的情形进行限定。

【禁忌】项修订时应考虑的因素

1. 与疾病/症候关联

当存在因特殊疾病/证候状态而不得使用已上市中药的情形时，该药品说明书【禁忌】中宜列明相关的疾病/证候信息。比如：本品适用于痰热闭证的高热神昏，虚寒证禁用。

2. 与特殊人群关联

当部分人群因年龄、性别、生理状态或体质等因素使用已上市中药存在安全风险的，应当修订其说明书【禁忌】。比如当监测到已上市中药可能引起严重过敏反应时，应当修订为：对本品或含XX成份过敏者，以及有严重过敏反应病史者禁用。

3. 与联合用药关联

当特殊伴随治疗、合并用药给已上市中药的应用带来明显用药风险时，应当在说明书【禁忌】中增加服药期间禁与含有XXX的中药/XXX类药品合用的内容。

注意事项

【注意事项】项主要提示使用药品时必须注意的问题，包括因中医证候、患者体质或肝、肾功能异常等需慎用的情形，饮食的影响，需观察或监测的症状或实验室检查指标，以及出现不良反应等异常时的处理措施等。

修订【注意事项】项，应主要基于中医药理论认识、现有安全性数据、资料的分析结果，如结果显示药品使用时涉及上述问题，而该问题在现行说明书中尚未提示时，应对【注意事项】内容进行修订补充。

【注意事项】项修订时应考虑的因素

1. 所含药味或辅料方面的提示

当基础研究或监测发现已上市中药的安全性事件可能与所含药味或辅料相关时，应作出相关提示。中药和化学药品组成的复方制剂，应当在该项下列出成份中化学药品的相关内容及注意事项。

如：本品含有XXX，可能引起……，使用时注意……，症状严重者应当停药并及时去医院就诊。

2. 给药途径方面的提示

当安全性数据显示已上市中药存在的用药风险可能与给药途径相关时，应当作出相关提示。

如：本品为外用药，切忌内服。

3. 用法用量方面的提示

当安全性数据显示用法用量不当可能产生用药风险时，应当作出相关提示。

对于可能涉及滥用或药物依赖性的药品，或长期或过量用药可能增加风险的，应当给予明确提示，避免不合理服用。

如：

1）本品不可过量、长期使用。

2）本品为外用药，不宜长期大面积使用，使用中如有皮肤发痒、变红或其他不适等过敏现象时，应当立即取下，症状严重者应当去医院就诊。

4. 潜在用药风险的提示

当需要对潜在用药风险的监护措施进行提示或对用药期间出现的不良事件进行提示时，可修订说明书【注意事项】。

如：

（1）上市后临床使用过程中观察到肝功能不全者使用本品后出现肝损害加重的个案，肝功能不全者慎用。

（2）用药期间应定期监测肝生化指标，如出现异常，或出现全身乏力、食欲不振、厌油、恶心、上腹胀痛、尿黄、目黄、皮肤黄染等可能与肝损伤有关的临床表现时，应当立即停药并到医院就诊。

5. 药物相互作用方面的提示

已上市中药与其他药品联合用药可能存在用药风险时，应当作出相关提示。

如：

（1）不宜在服用本品期间同时服用滋补性中药。

（2）本品含有XXX，XXX与含镁、铝、锌类药物合用时会发生络合作用，影响药物吸收。

6. 中医药理论方面的特别提示

有关中医药理论方面的特别提示主要包括：因病机、体质等因素需要慎用药者，以及将息法（涉及饮食宜忌、服用方法、护理等）、配伍等方面的使用注意。

7. 实验室检查方面的提示

当临床观察发现，使用已上市中药后，患者的相关实验室检测指标发生变化，且该变化提示药品可能存在用药风险时，应当及时修订。

如：本品可引起丙氨酸氨基转移酶的升高，用药期间需定期检查肝功能。

8. 贮藏方法的提示

贮藏方法不当可能会影响药品有效性、安全性时，应当作出相关提示。

如：本品贮藏不当可能会影响药品质量，发现药液出现浑浊、沉淀、变色、结晶等药品性状改变以及瓶身有漏气、裂纹等现象时，均不得使用。

9. 其他方面的提示

当监测发现已上市中药对特殊工种（驾驶员、高空作业人员等）、运动员等的操作或行为有影响时，应作出相关提示。对于非处方药，还应当考虑增加保障患者自我药疗安全用药、影响药物疗效因素、特殊人群用药等注意事项内容。

如：服药期间不得驾驶机、车、船，从事高空作业、机械作业及操作精密仪器。

特殊人群用药

经不良反应监测或上市后评价，发现已上市中药可能会给孕妇、哺乳期妇女、儿童、老年患者带来用药风险时，可将有关信息在说明书【特殊人群用药】中予以说明、提示。

警示语

警示语用于强调的是特别重要的警告信息，如当发现已上市中药存在严重不良反应或潜在的重要安全性问题，就需要用警示语提醒。警示语还可以包括药品禁忌、注意事项及剂量过量等需提示用药人群特别注意的事项。

除按照药品监督管理部门相关规定修订外，应综合分析药品风险后确定是否需要增加警示语。

警示语项修订时应考虑的因素

1. 与成份、剂量、疗程有关的

如：

（1）本品含XXX，不可超剂量或长期服用。

（2）本品为中西药复方制剂，含化学药品成份XXX，对该成份过敏者禁用。

2. 与特殊用药人群有关的

如：

（1）运动员慎用。

（2）孕妇、哺乳期妇女禁用。

（3）婴幼儿禁用。

3. 与不良反应有关的

如：本品不良反应包括过敏性休克，应当在有抢救条件的医疗机构使用，用药后出现过敏反应或其他严重不良反应，应当立即停药并及时救治。

4. 与注意事项有关的

如：避免本品与含XXX的药品同时使用。

四、修订工作流程

情形一：审批类变更

表1 中药说明书安全信息项修订情形一

审批类变更按补充申请管理，在药品的审批与备案系统内提交补充申请。

申请人相关的内部准备工作包括但不限于

1. 说明变更内容及变更理由。

2. 申请变更的说明书和包装标签样稿，药品批件的说明书和包装标签附件、修订说明、修订前后对比表。

3. 产品安全性相关资料综述。

申请人需要对外进行的工作

1. 提交补充申请

（1）申报系统：NMPA网上办事大厅-药品业务应用系统-审批与备案-补充申请。填写申请表，信息暂存后可预览及打印，上报提交申请数据。

（2）申报资料（资料清单参考《已上市中药变更事项及申报资料要求》（详见下表2），整理要求参考《药品注册申报资料格式体例与整理规范》）。

表2 已上市中药变更申报资料要求

来源：资料清单参考《已上市中药变更事项及申报资料要求》

备注：根据所申请事项，按以上编号及顺序提交申报资料，不适用的项目应注明不适用并说明理由

变更药品说明书中安全性等内容，包括修订警示语、【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】、【药理毒理】，及特殊人群用药信息、【药物相互作用】等项目。如修订警示语、【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】、【药理毒理】以及特殊人群用药信息、【药物相互作用】等涉及安全性的项目，应提供申报资料4-10中与变更事项相关的资料，至少应包括立题目的与依据（申报资料4），申请变更的说明书和标签样稿，原批准说明书和标签实样、修订说明、修订前后对比表（申报资料5-6），以及产品安全性相关资料综述（申报资料10）。

2. 申报流程

持有人按照《已上市中药变更事项及申报资料要求》要求提交资料，CDE签收并在5日内进行形式审查，符合要求的，出具《受理通知书》、《缴费通知书》，缴费后进入技术审评审批。技术审评审批通过后，发给《药品补充申请批准通知书》。

形式审查不符合要求的，出具《补正通知书》（补正资料时限为30日）或《不予受理通知书》。

情形二：备案类变更

表3 中药说明书安全信息项修订情形二

备案类变更实施备案管理，在药品的审批与备案系统内备案即可。

申请人相关的内部准备工作包括但不限于

1. 说明变更内容及变更理由。

2. 支持变更的相关文件。

3. 申请变更的说明书和包装标签样稿，药品批件的说明书和包装标签附件、修订说明、修订前后对比表。

4. 产品安全性相关资料综述。

申请人需要对外进行的工作

1. 提交备案信息

（1）备案系统：NMPA网上办事大厅-药品业务应用系统-审批与备案-备案申请。填写申请表，上传附件，上报提交申请数据。

（2）备案资料（资料清单参考《已上市中药变更事项及申报资料要求》（详见表2），整理要求参考《药品注册申报资料格式体例与整理规范》）

2. 备案流程

持有人按照备案资料要求（参照《已上市中药变更事项及申报资料要求》提交资料进行备案，提交备案资料后即完成备案。

备案完成后，备案变更的有关信息将在5日内在国家药监局官方网站公示，持有人可在国家药监局官方网站“查询”-“药品”中自行查询，涉及药品批准证明文件及其附件载明的信息变更的，公示内容与药品批准证明文件配合使用。

五、总结

药品在上市后，为了能在临床上正确使用，需要借助药品说明书的指导，药品说明书在表述时应当包含药品安全性、有效性的重要科学数据、结论和信息。

据统计，近几年来，国家药监局已累计发布了100余种已上市中药的说明书修订公告，“禁忌”项、“不良反应”项等安全信息项内容是中药说明书修订的重点。

《专门规定》的落地实施，充分体现了国家对中药产业的重视和审慎态度，同时也让许多中药持有人感到前所未有的压力。很多中药企业需将中药说明书的修订提上日程，预计2023年CDE将收到很多企业提交的相关补充申请资料，因此我们也建议近两年有需要再注册中药品种的企业，应该尽快开展相关工作，避免因产品说明书问题而影响再注册。

本文根据相关法规整理了以上相应的工作流程（特殊情形除外），由于水平有限，谨供各位参考。

参考法规文件：

[1]:《药品注册管理办法》

[2]:《药品上市后变更管理办法（试行）》

[3]:《中药、天然药物处方药说明书撰写指导原则》

[4]:《中成药非处方药说明书规范细则》