医疗器械可提取元素的毒理学评估-化学分析百科|合成百科|实验室咨询

医疗器械可提取元素的毒理学评估

来源：本站 2024-12-12

导读：1.引言化学表征是评估医疗设备使用中潜在患者安全风险的生物相容性评估过程中的一个关键步骤（见图1）。图 1. 生物评估流程，突出显示化学表征的关键步骤。通过分析医疗设备的原材料、制造过程、包装和灭菌过程的表面化学分析或可提取物和可浸出物（E&L）分析，可以实现化学表征。E&L分析是按照ISO 109

1.引言

化学表征是评估医疗设备使用中潜在患者安全风险的生物相容性评估过程中的一个关键步骤（见图1）。

图 1. 生物评估流程，突出显示化学表征的关键步骤。

通过分析医疗设备的原材料、制造过程、包装和灭菌过程的表面化学分析或可提取物和可浸出物（E&L）分析，可以实现化学表征。E&L分析是按照ISO 10993-1:2018和ISO 10993-18:2020执行的最常见的化学表征方法（ISO, 2018; ISO, 2020）。然后根据ISO 10993-17:2023执行毒理学风险评估（TRA），评估医疗设备E&L配置文件的潜在患者安全风险（ISO, 2023）。因此，化学表征研究必须准确识别医疗设备的可提取和可浸出化学成分。

在化学表征研究中，E&L可分为有机和无机化合物。有机E&L通常通过高效液相色谱（HPLC）和气相色谱（GC）相关技术进行分析。如果有机E&L的浓度等于或大于分析评估阈值（AET），则在TRA中进行评估。AET是根据ISO 10993-18:2020的公式计算的，基于剂量基阈值（DBT）值、提取测试文章的数量、提取体积、临床使用的医疗设备数量、提取物稀释或浓缩因子（提取物用额外溶剂稀释或相应浓缩的量）以及与所用分析方法相关的不确定因子（UF）。对于有机E&L，DBT通常是从ISO/TS 21726:2019选取的毒理学关注阈值（TTC）（ISO, 2019）。无机金属E&L通常通过感应耦合等离子体质谱（ICP-MS）方法识别。对于有机E&L应用的AET不适用于无机金属E&L，因为在其衍生过程中，DBT没有考虑无机金属的毒性数据。正如ISO 10993-18:2020所述，尚未建立适用于所有金属的DBT值，因此，对于无机金属E&L，低于金属无或几乎无毒理学风险的报告阈值尚未确定。

由于缺乏国际公认的金属DBT，无机金属E&L分析的分析报告阈值基于其他标准。例如，定量下限、定量限（LOQ，方法信噪比的10倍）、检测限（LOD，方法信噪比的3倍）或方法报告限都可以用于报告无机金属E&L，这些阈值都基于分析方法的灵敏度。这些阈值没有毒理学背景。此外，每个实验室都有一套选定的金属，包含在他们的分析方法范围内，导致不同实验室报告的金属可能会有差异。综合考虑，化学表征报告中报告的金属可能远低于引起毒理学反应的水平（见图2）。这可能会为化学表征实验室带来不必要的工作，因为报告的金属可能对患者安全的毒理学意义不大。这也会为TRA中的毒理学家带来额外的工作，因为需要评估由不显著的金属质量引起的不良效应的风险。目前尚无方法评估用于量化无机金属E&L的分析方法的灵敏度是否足以报告毒理学相关的金属水平。分析灵敏度和E&L实验设计需要足够的量化可能对患者构成毒理学风险的金属，从而满足提议的金属报告阈值。尽管可以利用提取物浓度和提取比例的调整来改进潜在毒理学相关化合物的定量，但由于缺乏金属报告阈值与分析方法灵敏度的比较，仍然有可能将毒理学相关浓度的金属意外排除在化学表征分析之外（见图2）。

图 2. mAET概念及其对化学报告和灵敏度的影响示意图。在这个例子中，一个金属植入物被植入患者体内。在E&L测试中，提取了金属棒，释放出包括钠、钴和铬在内的金属。在应用mAET到无机分析时，可能会发生以下几种情况。对于钠，钠的mAET（黄色条）高于钠浓度（绿色条）和LOD/LOQ（蓝色条）；因此，钠没有以毒理学相关的水平存在，无需报告。对于钴，LOQ/LOD（蓝色条）高于钴的浓度（绿色条）和钴的mAET（黄色条），意味着潜在的毒理学相关水平的钴存在但未被检测到，因此没有报告，这表明可能需要进一步测试。最后，对于铬，铬浓度（绿色条）高于铬的mAET（黄色条）和LOQ/LOD（蓝色条）。因此，铬被正确检测出，可能存在于潜在的毒理学相关水平，需要被报告。

本文的目标是提出一个金属AET，即mAET。mAET将提供一个框架，正确识别和报告从医疗设备释放的无机金属E&L，其数量可能对患者安全构成毒理学相关的风险。mAET方程的方法主要基于ISO 2020中概述的用于有机E&L的AET方程。采用这种方法确保影响量化有机E&L高于方法灵敏度的相同实验因素（即提取测试文章的数量、临床设置中使用的设备数量、提取体积等）也适用于无机金属E&L（见图3）。已建立的AET与新引入的mAET概念的主要区别在于金属特定DBT的衍生。由于有机DBT对无机化合物来说是一个不充分的阈值，因此单独衍生了金属特定DBT，以确保E&L实验被设计为量化可能构成毒理学关注的无机金属E&L量。金属特定DBT是根据ISO 2023列出的风险评估原则衍生的，这些原则考虑了来自科学文献的金属毒性数据。通过将mAET值与分析方法的灵敏度进行比较，可以确认分析方法报告所有金属在毒理学相关水平的能力。化学表征报告可以通过仅报告可能对患者安全构成风险的金属数量来简化，从而提高整体生物相容性评估的效率和准确性。这将简化化学表征报告和TRA。

2.方法

2.1 纳入标准

此次评估中包括的金属列表是基于在几个不同的分析化学实验室进行医疗设备化学表征的ICP-MS分析报告的可报告金属。由于每个实验室的仪器都有其独特的可识别金属集，因此任何在不同实验室报告的金属都被视为此次评估的范围。

2.2 金属DBT的生成

为了确定金属特定的DBT，审查了科学文献中的剂量反应/毒性数据（见补充表1和2）。

表 1报告中金属 E&Ls 水平低于 mAET 的情况

报告	报告的金属 E&Ls	金属 E&Ls 低于 mAET 值
短期 1	9	9
短期 2	7	7
短期 3	6	6
短期 4	4	4
短期 5	13	13
短期 6	9	9
短期 7	5	5
短期 8	7	7
总计 (n = 8)	60	60
长期 1	9	9
长期 2	10	9
长期 3	10	10
长期 4	15	15
长期 5	13	13
总计 (n = 5)	57	56

表 2从化学特性报告中，金属的 mAET 水平低于方法灵敏度水平的百分比

报告	金属百分比（%）
	mAET 符合 LOD	mAET 符合 LOQ	低于 mAET 报告
短期 1	97.1%	87.1%	100.0%
短期 2	87.1%	81.4%	100.0%
短期 3	82.9%	77.1%	100.0%
短期 4	82.9%	77.1%	100.0%
短期 5	81.4%	74.3%	100.0%
短期 6	82.9%	78.6%	100.0%
短期 7	97.1%	98.6%	100.0%
短期 8	100.0%	94.3%	100.0%
平均值 (n = 8)	88.9%	83.6%	100.0%
长期 1	91.4%	80.0%	100.0%
长期 2	98.6%	95.7%	90.9%
长期 3	98.6%	98.6%	100.0%
长期 4	98.6%	98.6%	100.0%
长期 5	98.6%	98.6%	100.0%
平均值 (n = 5)	97.1%	94.3%	98.2%

使用从专有或非专有毒理学数据库中报告的良好开展的毒理学研究得到的无可观察不良效应水平（NOAELs）或最低可观察不良效应水平（LOAELs）来推导DBT。从毒理学风险的角度对金属和元素的评估是基于ISO 10993-17:2023以及行业最佳实践进行的。对于许多金属，使用ICH Q3D关于元素杂质的指南作为寻找适当和可靠的起始点（POD）数据的来源。对于ICH Q3D未涉及的金属和元素，使用其他数据库寻找基于稳健性和适用性的适当研究作为POD。这些其他数据库包括但不限于欧洲化学品局（ECHA）、EPA Comptox信息板、有毒物质和疾病登记署（ATSDR）和国家卫生研究院（NIH）。选定的POD代表在不预期发生不良效应的最敏感终点，并用作设定DBT的安全阈值。POD值（以μg/kg-天计）是为系统毒性、生殖/发育毒性和/或遗传毒性/致癌性的终点确定的，适用于短期（≤30天）和长期（≥30天）患者暴露情景。最终DBT，代表患者可以接触到的无机金属量而不会经历不良效应，是根据公式（1）计算的：

其中，根据ISO 10993-17:2023适用：

• BW：默认患者体重60公斤。

• UF1：考虑物种间外推，除非有人类数据可用（使用值1），否则默认值为10。

• UF2：考虑人类间变异，除非有人类群体数据可用（使用值1），否则默认值为10。

• UF3：考虑暴露时间外推，急性至慢性的外推使用值10；亚急性至慢性的外推使用值6；急性至亚急性或亚慢性至慢性的外推使用值2。

• UF4：由于缺乏生殖/发育毒性数据，使用默认值10。

• UF5：考虑通过注射途径暴露的外推，基于给药途径以及化学物质的已知生物利用度，考虑UF值。口服暴露的默认值为10，静脉和腹膜途径的默认值为1。根据化学物质的生物利用度，使用1到100之间的值。吸入暴露不在本项工作范围内。

• UF6：考虑从类似数据的外推使用，默认值为2。

• UF7：从LOAEL外推到NOAEL的考虑，默认值为10。如果已知患者群体的范围，则可能适合应用适当的患者体重。此外，UF值可能会根据当前监管接受的值和/或更新的数据输入进行更新。

2.3 mAET值的确定

各金属的mAET值是根据公式（2）确定的：

AET = DBT × [A(B × C × D)]/UF

根据ISO 10993-18:2020：

• DBT：此处推导的金属特定剂量基阈值。

• A：提取的测试文章数量。

• B：提取体积（毫升）。

• C：临床使用的医疗设备数量。

• D：稀释因子，如果提取在分析化学之前被稀释，例如为了解决方法兼容性问题或从不同提取点汇集样本（即多次迭代）；酸消化不被视为稀释，因为所有标准和提取物都经过消化。 • UF：对于全面目标的ICP-MS方法，可以使用值1；对于半定量的ICP-MS方法，应根据ISO 10993-18:2020评估每种金属的实验确定的UF值。

2.4 化学表征报告的分析

分析了短期（有限和长时间患者接触的医疗设备，n = 8）和长期（长期患者接触的医疗设备，n = 5）患者接触的医疗设备的化学表征报告，以确定实施mAET的影响。所有化学表征报告都由同一实验室发出，以保持使用方法的一致性，该方法是ICP-MS。在每项研究中，从报告中的AET公式使用A、B、C和D值来确定金属AET值。在计算mAET值时，选择的DBT是特定于每种金属的，并假设分析方法的UF值为2，以代表分析方法的不确定性因子，因为该方法是半定量的。 mAET值与分析方法的灵敏度进行比较，以确定方法是否具有足够的灵敏度来报告可能具有毒理学相关的金属量（见表1）。进行了单独的分析，与ICP-MS的LOQ和LOD进行比较。将报告的金属可提取值与mAET值进行比较，以确定报告的值是否需要进行TRA，或者报告的数量是否存在于不构成患者安全风险的量（即低于mAET值），导致在TRA中进行不必要的努力（见表2）。

3.结果

为mAET计算派生了七十（70）个短期和长期金属DBT（见表1和表2，图4和图5）；DBT值从0.03μg/天（钍）到300,000μg/天（磷）不等，涵盖短期和长期暴露持续时间。

图 4. 短期患者暴露剂量的基于阈值的标准（μg/天）

图 5. 长期患者暴露剂量的基于阈值的标准（μg/天）

3.1 mAET值的影响

许多金属的mAET值高于检测限，但有一组金属的mAET低于检测限（见表1）。金属LOD的88.9％低于短期接触医疗设备E&L研究的mAET。金属LOQ的83.6％低于短期接触医疗设备的mAET。对于长期接触医疗设备的E&L研究，97.1％的金属LOD低于mAET，94.3％的金属LOQ低于mAET。总体来看，这些数据表明方法灵敏度不足以检测或定量所有潜在毒理学相关的金属含量（即，分析的金属中有4-17％）。

报告的金属量与mAET值进行了比较（见表2）。在按ISO 10993-18:2020完成的13项E&L研究中评估了mAET的影响。在短期接触医疗设备的8项E&L研究中报告了60种金属。所有这些金属的量都大于或等于确定的mAET值。在长期接触医疗设备的5项E&L研究中报告了57种金属。其中只有1种金属（即铬）的量大于或等于确定的mAET值。几乎所有（116/117）报告的金属都低于mAET，不需要在TRA中考虑（见表4）。

4.讨论

mAET的一个优点是能够确定ICP-MS方法是否足够灵敏，以定量观察到的高于毒理学关注DBT的金属浓度。目前进行的E&L研究缺乏对毒理学相关金属量的考虑，因为灵敏度仅基于检测信号和噪声水平，这些基于分析方法。如果E&L研究设计导致提取物过于稀释，其mAET低于方法灵敏度，结果的化学表征分析可能会面临低报告毒理学相关的无机金属浓度的风险，从而导致潜在的患者安全风险。

例如，对于长期DBT为0.60μg/天的镉，E&L研究设计可能导致mAET值接近该金属的ICP-MS方法灵敏度限。可能需要大的提取体积来充分覆盖或填充具有大表面积或流体路径的测试物品。这会导致无机金属稀释，根据方法灵敏度，mAET值可能接近或低于LOD/LOQ值。此外，对于某些测试物品，临床设置中可能使用多于一个设备，这会进一步降低镉的mAET。如果使用的是半定量而非针对性的ICP-MS方法，分析方法的UF可能大于1，也会降低镉的mAET值。通过使用mAET，为报告的镉结果提供的方法灵敏度将提供一个在毒理学相关量的报告限，这将确保患者的安全。在此项工作分析的实验中，发现21种不同的金属的灵敏度（LOD或LOQ）低于金属特定的mAET值。这些金属包括：钍、砷、铍、铋、镉、铈、铱、铅、汞、锇、铑、钌、铊、钍、铀、铪、铬、硼、钠、硅和硒。在此项工作中评估的实验中观察到这些金属的mAET值低于分析方法的灵敏度，并不意味着所有研究都会有相同的结果。分析方法的灵敏度基于许多因素，并且可能对每种方法及其不同的金属有所不同。相反，mAET值取决于公式（2）中包含的因素，包括提取的设备数量、提取体积等。因此，将mAET应用于每个单独的实验很重要，以确定当mAET值可能小于方法灵敏度时。mAET提供了必要的背景，以确保E&L研究设计和方法灵敏度结果在报告从医疗设备提取的毒理学相关金属水平（见图3）。根据您提供的图片中的表格内容，下面是中文详细翻译：

附表1 - 短期患者接触用派生的DBT（剂量基阈值）

补充表 1针对短期患者接触的金属，推导的 DBT（μg/天）

金属	DBT⁎ (μg/天)	POD⁎ (μg/kg/天)	POD 类型	物种	暴露途径	持续时间⁎	UF1⁎	UF2⁎	UF3⁎	UF4⁎	UF5⁎	UF6⁎	UF7⁎	参考文献
Cd	150	2500	NOAEL	大鼠	口服	NA⁎	10	10	10	1	10	1	1	Dixon et al. (1976); Groten et al. (1990); Kotsonis and Klassen (1978); Zenick et al. (1982)
Pb	0.498	0.083	MTL⁎	人类	口服	NA	1	10	1	1	1	1	1	ICH (2019)
Co	3000	5000	NOAEL	大鼠	口服	NA	1	10	1	1	10	1	1	ICH (2019)
Ti	2.4	40	NOAEL	大鼠	口服	亚慢性	10	10	10	1	1	1	1	Hatori et al. (1993)
V	282	470	NOAEL	大鼠	注射 (IP)	亚慢性	10	10	1	1	1	1	1	Carlton et al. (1982)
Pd	90	1500	NOAEL	大鼠	口服	亚慢性	10	10	10	1	10	1	1	Matthey (1997)
Ir	3.6	1200	LOEL⁎	小鼠	口服	慢性	10	10	1	1	10	2	10	ICH (2019)
Ru	3.6	1200	NOAEL	小鼠	口服	慢性	10	10	1	1	10	2	10	ICH (2019)
Ag	1200	20000	NOAEL	大鼠	口服	亚慢性	10	10	1	1	10	1	1	Price (2002)
Pt	64.8	1080	NOAEL	大鼠	口服	亚慢性	10	10	1	1	1	1	1	ICH (2019)
Ni	1.8	0.3	MRL⁎	人类	口服	NA	1	1	1	1	1	1	1	ICH (2019)
Ni	120	20	Upper TI⁎	人类	口服	NA	1	1	1	1	10	1	1	Trumbo et al. (2001)
Se	51	1700	NOAEL	大鼠	口服	慢性	10	10	10	2	1	1	1	ICH (2019)
Sb	660	1100	NOAEL	大鼠	口服	亚慢性	10	10	1	1	1	1	1	ICH (2019)
Tl	1932	32200	LOAEL	大鼠	口服	亚慢性	10	10	2	1	10	1	1	ICH (2019)
Li	840	28000	Upper TI⁎	人类	口服	急性	1	10	2	1	10	1	1	Marcus (1994)
Cu	60	1000	LOAEL	人类	口服	NA	1	1	1	1	1	1	1	Hebert et al. (1993)
Sn	12000	200000	ADI⁎	人类	口服	NA	1	1	1	1	1	1	1	WHO (1973)
Ba	1200	20000	NOAEL	大鼠	口服	慢性	10	10	1	1	10	1	1	WHO (2016)
Cr (III)	9000	150000	RfD⁎	人类	口服	慢性	1	1	1	1	1	1	1	M D Stout (2010)
Cr (VI)	25	1500	BMDL⁎	大鼠	口服	慢性	10	10	1	1	10	1	1	Hooth (2008)
Mo	1020	17000	NOAEL	大鼠	口服	亚慢性	10	10	1	1	1	1	1	Murray et al. (2014)
金属	DBT⁎ (μg/天)	POD⁎ (μg/kg/天)	POD 类型	物种	暴露途径	持续时间⁎	UF1⁎	UF2⁎	UF3⁎	UF4⁎	UF5⁎	UF6⁎	UF7⁎	参考文献
Be	6	1000	NOAEL	狗	口服	慢性	10	10	1	1	100	1	1	EPA (2002)
B	120	200	MRL⁎	人类	口服	亚慢性	1	1	1	1	100	1	1	ATSDR (2011)
Mg	21600	3600	Upper TI⁎	人类	口服	慢性	1	1	1	1	10	1	1	NIH (2022a)
Al	180	3000	NOAEL	大鼠	口服	慢性	10	10	1	1	100	1	1	ECHA (2023a)
P	300000	3000000	Upper TI⁎	人类	口服	慢性	1	1	1	1	10	1	1	NIH (2023b)
K	260000	2600000	Upper TI⁎	人类	口服	慢性	1	1	1	1	10	1	1	NIH (2022b)
Ca	200000	2000000	Upper TI⁎	人类	口服	慢性	1	1	1	1	10	1	1	NIH (2024)
Ti	288000	24000000	NOAEL	大鼠	口服	亚慢性	10	5	1	1	10	1	1	ECHA (2023c)
Mn	960	160	Guidance	人类	口服	慢性	1	1	1	1	10	1	1	ATSDR (2008)
Fe	4500	45000	Upper TI⁎	人类	口服	慢性	1	1	1	1	10	1	1	NIH (2023a)
Zn	3400	34000	Upper TI⁎	人类	口服	慢性	1	1	1	1	10	1	1	NIH (2022c)
Sr	594	9900	NOAEL	大鼠	口服	亚慢性	10	10	1	1	10	1	1	ECHA (2023b)
Hg	3.6	60	BMDL⁎	大鼠	口服	慢性	10	10	1	1	10	1	1	ICH (2019)
Os	3.6	1200	LOEL⁎	小鼠	口服	慢性	10	10	1	1	10	2	10	ICH (2019)
Rh	3.6	1200	LOEL⁎	小鼠	口服	慢性	10	10	1	1	10	2	10	ICH (2019)
Na	440	4400	ADI⁎	人类	口服	NA	1	1	1	1	10	1	1	Micronutrients (2001)
Si	350	3500	ADI⁎	人类	口服	NA	1	1	1	1	10	1	1	Micronutrients (2001)
Sc	960	16000	NOAEL	小鼠	口服	慢性	10	10	1	1	10	1	1	TERA (1999)
金属	DBT⁎ (μg/天)	POD⁎ (μg/kg/天)	POD 类型	物种	暴露途径	持续时间⁎	UF1⁎	UF2⁎	UF3⁎	UF4⁎	UF5⁎	UF6⁎	UF7⁎	参考文献
Ga	3000	500	NOAEL	人类	口服	亚慢性	1	1	1	1	10	1	1	Bockman et al. (1995)
Ge	150	1500	ADI⁎	人类	口服	慢性	1	1	1	1	10	1	1	Micronutrients (2001)
Rb	220	2200	ADI⁎	人类	口服	急性	1	1	1	1	10	1	1	Micronutrients (2001)
Y	70.2	11700	NOAEL	大鼠	口服	亚慢性	10	10	1	1	10	1	10	TERA (1999)
Zr	420	4200	ADI⁎	人类	口服	急性	1	1	1	1	10	1	1	Micronutrients (2001)
Nb	62	620	ADI⁎	人类	口服	急性	1	1	1	1	10	1	1	Micronutrients (2001)
Te	60	600	ADI⁎	人类	口服	急性	1	1	1	1	10	1	1	Micronutrients (2001)
Cs	1500	25000	NOAEL	大鼠	口服	亚慢性	10	10	1	1	10	1	1	ECHA (2020)
La	900	15000	NOAEL	小鼠	口服	亚慢性	10	10	1	1	10	1	1	TERA (1999)
Ce	9	1500	LOAEL⁎	大鼠	口服	亚慢性	10	10	1	1	10	1	1	Marciniak (1977)
Pr	30000	500000	NOAEL	大鼠	口服	亚慢性	10	10	1	1	10	1	1	EPA (2018)
Nd	328.2	547000	NOAEL	大鼠	口服	亚慢性	10	10	1	1	10	1	1	EPA (2009a)
Sm	30000	500000	NOAEL	大鼠	口服	亚慢性	10	10	1	1	10	1	1	EPA (2018)
Eu	4974	82900	NOAEL	小鼠	口服	亚慢性	10	10	1	1	10	1	1	ICH (2019)
Gd	508	84700	NOAEL	大鼠	口服	亚慢性	10	10	1	1	10	1	1	Suzuki (1994)
Tb	1500	500000	NOAEL	大鼠	口服	亚慢性	10	10	1	1	10	1	1	TERA (1999)
Dy	1500	500000	NOAEL	大鼠	口服	亚慢性	10	10	1	1	10	1	1	TERA (1999)
Ho	1500	500000	NOAEL	大鼠	口服	亚慢性	10	10	1	1	10	1	1	TERA (1999)
Er	1500	500000	NOAEL	大鼠	口服	亚慢性	10	10	1	1	10	1	1	TERA (1999)
Tm	1500	500000	NOAEL	大鼠	口服	亚慢性	10	10	1	1	10	1	1	TERA (1999)
Yb	1500	500000	NOAEL	大鼠	口服	亚慢性	10	10	1	1	10	1	1	TERA (1999)
Lu	1500	500000	NOAEL	大鼠	口服	亚慢性	10	10	1	1	10	1	1	TERA (1999)
Hf	15	5000	NOAEL	大鼠	口服	亚慢性	10	10	1	1	10	1	1	Haley et al. (1962)
Ta	30000	1000000	NOAEL	大鼠	口服	亚慢性	10	10	1	1	10	1	1	ECHA (2008)
W	2250	75000	NOAEL	大鼠	口服	亚慢性	10	10	1	1	10	1	1	McCain et al. (2015)
Re	3300	110000	NOAEL	大鼠	口服	亚慢性	10	10	1	1	10	1	1	ECHA (2012)
Bi	30000	1000000	NOAEL	大鼠	口服	亚慢性	10	10	1	1	10	1	1	ECHA (2016)
Th	0.03	3	ADI⁎	人类	口服	NA	1	1	1	1	10	1	1	ICRP (1975)
In	60000	1000000	NOAEL	大鼠	口服	亚慢性	10	10	1	1	10	1	1	ECHA (2002)
U	8.4	2800	NOAEL	小鼠	口服	慢性	10	10	1	1	10	1	1	Domingo et al. (1989)

注释：

•DBT: 剂量基阈值

•POD: 毒性数据起始点

•NOAEL: 无可观察不良效应水平

•LOAEL: 最低可观察不良效应水平

•UF: 不确定因子

–UF1: 物种间外推

–UF2: 人类间变异

–UF3: 暴露时间外推

–UF4: 缺乏生殖/发育毒性数据

–UF5: 暴露途径外推

–UF6: 使用类比数据

–UF7: 从LOAEL外推到NOAEL

•MTL: 最小毒性负荷

•IP: 腹膜内

•NA: 不适用

补充表 2针对长期患者接触的金属，推导的 DBT（μg/天）

金属	DBT⁎ (μg/天)	POD⁎ (μg/kg/天)	POD 类型	物种	暴露途径	持续时间⁎	UF1⁎	UF2⁎	UF3⁎	UF4⁎	UF5⁎	UF6⁎	UF7⁎	参考文献
Cd	0.60	600	LOAEL⁎	大鼠	皮下 (SubQ)	亚慢性	10	10	6	1	10	1	10	ICH (2019)
Pb	0.498	0.083	PDE⁎	人类	NA	NA	1	10	1	1	1	1	1	ICH (2019)
Co	5.01	16.7	NOAEL	大鼠	口服	亚慢性	10	2	2	1	1	1	1	ICH (2019)
Ti	1.20	40	NOAEL	大鼠	口服	亚慢性	10	10	2	1	1	1	1	ICH (2019)
V	2.20	470	NOAEL	大鼠	口服	亚慢性	10	10	1	1	1	1	1	ICH (2019)
Pd	7.2	1200	LOEL⁎	小鼠	口服	慢性	10	10	1	1	10	2	10	ICH (2019)
Ir	3.6	1200	LOEL⁎	小鼠	口服	慢性	10	10	1	1	10	2	10	ICH (2019)
Ru	3.6	1200	LOEL⁎	小鼠	口服	慢性	10	10	1	1	10	2	10	ICH (2019)
Pt	10.80	1080	NOAEL	大鼠	口服	亚慢性	10	10	6	1	10	1	1	ICH (2019)
As	1.8	0.3	MRL⁎	人类	口服	NA	1	1	1	1	10	1	1	ICH (2019)
Ni	13.2	2200	NOAEL	大鼠	口服	慢性	10	10	1	1	10	1	10	ICH (2019)
Se	51	1700	NOAEL	大鼠	口服	慢性	10	10	1	2	1	1	1	ICH (2019)
Sb	330	1100	NOAEL	大鼠	皮下注射 (IP)	亚慢性	10	10	2	1	1	2	1	ICH (2019)
Au	966	32200	LOAEL⁎	小鼠	皮下注射	亚慢性	10	10	2	1	1	2	10	ICH (2019)
Li	27.99	933	NOAEL	人类	口服	急性	1	1	1	1	1	1	1	ICH (2019)
Cu	510	17000	NOAEL	大鼠	口服	亚慢性	10	10	2	1	1	1	1	ICH (2019)
Sn	960	32000	NOAEL	大鼠	口服	慢性	10	10	2	1	1	1	1	ICH (2019)
Ba	146	14600	NOAEL	人类	口服	慢性	1	1	1	1	10	1	1	WHO (2016)
Cr(III)	642	10700	NOAEL	大鼠	口服	慢性	10	10	1	1	1	1	1	M D Stout (2010)
Cr(VI)	5.40	90	BMDL⁎	大鼠	口服	慢性	10	10	1	1	10	1	1	Hooth (2008)
Mo	2550	17000	NOAEL	大鼠	口服	亚慢性	10	10	2	1	1	2	1	Murray et al. (2014)
Be	1.0	2	RfD⁎	人类	口服	慢性	1	1	1	1	100	1	1	EPA (2002)
B	120	200	MRL⁎	人类	口服	慢性	1	1	1	1	100	1	1	ATSDR (2011)
Mg	21600	3600	Upper Limit	人类	口服	慢性	1	1	1	1	10	1	1	NIH (2022a)
Al	180.00	30000	NOAEL	大鼠	口服	慢性	10	10	1	1	10	1	1	ECHA (2023a)
P	300000	3000000	Upper Limit	人类	口服	慢性	1	1	1	1	10	1	1	NIH (2023b)
K	260000	2600000	Upper Limit	人类	口服	慢性	1	1	1	1	10	1	1	NIH (2022b)
Ca	200000	2000000	Upper Limit	人类	口服	慢性	1	1	1	1	10	1	1	NIH (2024)
Ti	48000	24000000	NOAEL	大鼠	口服	亚慢性	10	10	6	1	10	5	1	ECHA (2023c)
Mn	960.00	160	Intern⁎	人类	口服	慢性	1	1	1	1	10	1	1	ATSDR (2008)
Fe	4500.00	45000	Upper Limit	人类	口服	慢性	1	1	1	1	10	1	1	NIH (2023a)
Zn	3400.00	34000	Upper Limit	人类	口服	慢性	1	1	1	1	10	1	1	NIH (2022c)
Sr	297.0	9900	NOAEL	大鼠	口服	亚慢性	10	10	2	1	10	1	1	ECHA (2023b)
金属	DBT⁎ (μg/天)	POD⁎ (μg/kg/天)	POD 类型	物种	暴露途径	持续时间⁎	UF1⁎	UF2⁎	UF3⁎	UF4⁎	UF5⁎	UF6⁎	UF7⁎	参考文献
Hg	3.60	60	BMDL⁎	大鼠	口服	慢性	10	10	1	1	10	1	1	ICH (2019)
Os	3.60	1200	LOEL⁎	小鼠	口服	慢性	10	10	1	1	10	2	10	ICH (2019)
Rh	3.60	1200	LOEL⁎	小鼠	口服	慢性	10	10	1	1	10	2	10	ICH (2019)
Na	440.00	4400	ADI⁎	人类	口服	慢性	1	1	1	1	10	1	1	Micronutrients (2001)
Si	350.00	3500	ADI⁎	人类	口服	慢性	1	1	1	1	10	1	1	Micronutrients (2001)
Sc	960.00	16000	NOAEL	小鼠	口服	慢性	10	10	1	1	10	1	1	EPA (2009a)
Ga	500	500	NOAEL	人类	口服	亚慢性	1	1	6	1	10	1	1	Bockman et al. (1995)
Ge	150.00	1500	ADI⁎	人类	口服	慢性	1	1	1	1	10	1	1	Micronutrients (2001)
Rb	220.00	2200	ADI⁎	人类	口服	慢性	1	1	1	1	10	1	1	Micronutrients (2001)
Y	35.10	11700	NOAEL	大鼠	口服	亚慢性	10	10	2	1	10	1	10	TERA (1999)
Zr	420.00	4200	ADI⁎	人类	口服	慢性	1	1	1	1	10	1	1	Micronutrients (2001)
Nb	62.00	620	ADI⁎	人类	口服	慢性	1	1	1	1	10	1	1	Micronutrients (2001)
Te	60.00	600	ADI⁎	人类	口服	慢性	1	1	1	1	10	1	1	Micronutrients (2001)
Cs	750	25000	NOAEL	大鼠	口服	亚慢性	10	10	2	1	10	1	1	ECHA (2020)
La	900.00	15000	NOAEL	大鼠	口服	慢性	10	10	1	1	10	1	1	TERA (1999)
Ce	4.50	1500	LOAEL⁎	大鼠	口服	亚慢性	10	10	2	1	10	1	10	Marciniak (1977)
金属	DBT⁎ (μg/天)	POD⁎ (μg/kg/天)	POD 类型	物种	暴露途径	持续时间⁎	UF1⁎	UF2⁎	UF3⁎	UF4⁎	UF5⁎	UF6⁎	UF7⁎	参考文献
Pr	15000.00	500000	NOAEL	大鼠	口服	亚慢性	10	10	2	1	10	1	1	EPA (2009b)
Nd	2898.00	483000	NOAEL	大鼠	口服	慢性	10	10	1	1	10	1	10	EPA (2009a)
Sm	15000.00	500000	NOAEL	大鼠	口服	亚慢性	10	10	1	1	10	1	1	TERA (1999)
Eu	300.00	5000	LOAEL	小鼠	口服	慢性	10	10	1	1	10	1	1	TERA (1999)
Gd	80.70	538000	NOAEL	大鼠	口服	亚慢性	10	10	2	1	10	2	10	Haley et al. (1961)
Tb	234.0	156000	NOAEL	大鼠	口服	亚慢性	10	100	2	1	1	1	1	TERA (1999)
Dy	2340	156000	NOAEL	大鼠	口服	亚慢性	10	10	2	1	1	1	1	TERA (1999)
Ho	7500	500000	NOAEL	大鼠	口服	亚慢性	10	10	2	1	1	1	1	TERA (1999)
Er	7500	500000	NOAEL	大鼠	口服	亚慢性	10	10	2	1	1	1	1	TERA (1999)
Tm	150.0	10000	NOAEL	大鼠	口服	亚慢性	10	10	2	1	1	1	1	TERA (1999)
Yb	240.0	16000	NOAEL	大鼠	口服	亚慢性	10	10	2	1	1	1	1	TERA (1999)
Lu	834.0	556000	NOAEL	大鼠	口服	亚慢性	10	10	2	1	1	1	1	Haley et al. (1964)
Hf	7.50	5000	NOAEL	大鼠	口服	亚慢性	10	10	2	1	1	1	1	Haley et al. (1962)
Ta	5000	1000000	NOAEL	大鼠	口服	亚急性	10	10	2	1	10	1	6	ECHA (2008)
W	1125	75000	NOAEL	大鼠	口服	亚慢性	10	10	2	1	10	1	1	McCain et al. (2015)
Re	550	110000	NOAEL	大鼠	口服	亚急性	10	10	2	1	10	2	6	ECHA (2012)
Bi	2.00	20	ADI⁎	人类	口服	慢性	1	1	1	1	1	1	1	ICRP (1975)
Th	0.03	3	ADI⁎	人类	口服	慢性	1	1	1	1	1	1	1	ICRP (1975)
In	10000	1000000	NOAEL	大鼠	口服	亚急性	10	10	2	1	10	1	6	ICRP (1975)
U	0.18	60	LOAEL⁎	大鼠	口服	亚慢性	10	10	2	1	10	1	10	Gilman et al. (1998)

*研究持续时间与 ISO 10993–11:2017 中列出的时间持续性一致。

a) DBT：基于剂量的阈值（Dose Based Threshold）。

b) POD：起效剂量（Point of Departure）。

c) UF1：不确定性因子 1 – 种间差异（Inter species variation）。

d) UF2：不确定性因子 2 – 种内差异（Intra species variation）。

e) UF3：不确定性因子 3 – 暴露持续时间外推（Duration of Exposure Extrapolation）。

f) UF4：不确定性因子 4 – 缺乏生殖/发育毒性数据的外推（Extrapolation due to lack of reproductive/developmental toxicity data）。

g) UF5：不确定性因子 5 – 暴露途径的外推（Route of Exposure extrapolation）。

h) UF6：不确定性因子 6 – 使用交叉类比数据的外推（Use of read-across analogue data）。

i) UF7：不确定性因子 7 – 从 LOAEL 到 NOAEL 的外推（Extrapolation from LOAEL to NOAEL）。

j) LOAEL：最低可观察不良效应水平（Lowest Observed Adverse Effects Level）。

k) SubQ：皮下注射（Subcutaneous）。

l) Permissible Daily Exposure：每日允许暴露量。

m) NA：不适用（Not Applicable）。

n) NOAEL：无可观察不良效应水平（No Observed Adverse Effects Level）。

o) LOEL：最低可观察效应水平（Lowest Observed Effects Level）。

p) MRL：最低风险水平（Minimum Risk Level）。

q) IP：腹腔注射（Intraperitoneal）。

r) BMDL：基准剂量下限（Benchmark Dose Level）。

s) RfD：参考剂量（Reference Dose）。

t) ADI：可接受每日摄入量（Acceptable Daily Intake）

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本文最后更新于2024-12-12 16:35:58，如果你的问题还没有解决，可以加入交流群和群友们一起讨论。

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